體外受精－胚胎移植（ＩＶＦ－ＥＴ）技術從１９７８年第一例試管嬰兒誕生至今日趨成熟，但其總體治療結局卻不令人十分滿意。胚胎移植是治療周期中最為關鍵且獨立的一步，影響胚胎著床成敗的主要因素是胚胎質量和子宮內膜容受性。子宮收縮會影響子宮內膜容受性，因子宮肌層的收縮活動，會影響子宮內膜運動波形及頻率，從而影響內膜血流灌注，引起子宮內膜容受障礙；子宮收縮活動還可能將移植的胚胎排出宮腔，故減少子宮收縮有助于胚胎著床［１－２］。藥物性減少子宮收縮現(xiàn)已成為ＩＶＦ－ＥＴ的一個研究方向。目前為止，β受體激動劑、鈣離子通道阻滯劑以及前列腺素合成酶抑制劑均未達到預期的臨床效果［３－４］。阿托西班是縮宮素與加壓素Ｖ１Ａ聯(lián)合受體拮抗劑，臨床上現(xiàn)已用于早產(chǎn)保胎治療。其對子宮有高度特異性，對其他系統(tǒng)幾乎無作用，使其較β受體激動劑、鈣離子通道阻滯劑等其它抑制宮縮藥物更安全、有效，且無胚胎毒性［５］，現(xiàn)已成為治療自發(fā)性早產(chǎn)的一線用藥［６－７］，也成為胚胎移植中用藥的很好選擇。本文概述阿托西

１子宮收縮對ＩＶＦ－ＥＴ的影響

影響胚胎著床的因素中，已經(jīng)公認胚胎質量是最為關鍵的因素，但高質量胚胎也必須有與之同步的子宮內膜，也就是子宮內膜容受性要好。子宮內膜容受性是指內膜對胚胎的接受能力。就本文所討論的內容而言，改善子宮內膜容受性包括干擾縮宮素／ＰＧＦ２α系統(tǒng)、減少子宮收縮并增加子宮內膜血液灌注［８－９］。目前，研究學者們致力于通過減少子宮收縮活動以達到改善子宮內膜容受性的目的。眾所周知，控制性超促排卵（ＣＯＨ）周期中，ｈＣＧ日雌二班在ＩＶＦ－ＥＴ中的應用。醇水平明顯超生理劑量，ＩＶＦ－ＥＴ中這種超生理濃 度的雌二醇水平會誘導子宮局部縮宮素及其受體產(chǎn)生，并間接引起ＰＧＦ２α的生成和釋放，這一過程類似于分娩前狀態(tài)，以上機制使得ＩＶＦ移植前子宮收縮活性約是自然周期排卵前的６倍［１０］。取卵后孕酮起主導作用，表現(xiàn)對子宮收縮的抑制作用，子宮收縮會逐漸減輕，約在取卵后第５天（Ｄ５）～第６天（Ｄ６）子宮達到近乎靜止狀態(tài)，這也是囊胚移植成功率相對較高的原因之一。但限于胚胎體外培養(yǎng)條件的嚴苛、不同實驗室條件的差異以及病人自身條件等原因，目前臨床上還有很大部分是于取卵后第三 天（Ｄ３）或第二天（Ｄ２）進行胚胎移植，而這一時期仍可觀察到明顯的子宮收縮［１］。

胚胎移植過程本身的操作會刺激陰道或宮頸，引起子宮局部縮宮素的產(chǎn)生及ＰＧＦ２α的釋放，使子宮收縮活性增加。Ｍｅｎｅｚｏ等［１１］用美蘭液模擬胚胎移植過程，觀察到美蘭液被排出到陰道內。有研究顯示胚胎移植１ｈ后，只有＜５０％的胚胎停留在宮腔內，１５％的胚胎被排出到陰道內。所以在胚胎移植過程中，應于超聲引導下進行移植、選用軟移植導管、操作盡量輕柔并進行黃體支持等，以減少子宮因受額外刺激引起的收縮加強。子宮收縮在胚胎著床過程中有重要作用，胚胎移植過程中３０％的患者會出現(xiàn)子宮收縮加強，這部分患者的胚胎著床率（ＩＲ）及臨床妊娠率（ＣＰＲ）僅為胚胎移植時子宮相對安靜患者的１／３［１］。這些均提示，用藥物抑制胚胎移植過程中的子宮收縮增強，可能是一種潛在改善ＩＶＦ－ ＥＴ治療結局的方法。

２阿托西班

阿托西班是一種縮宮素與加壓素Ｖ１Ａ聯(lián)合受體拮抗劑，縮宮素受體與加壓素Ｖ１Ａ受體的結構相似。當縮宮素受體被阻斷時，縮宮素仍然可通過Ｖ１Ａ受體發(fā)揮作用，所以需同時阻斷以上兩種受體作用途徑，單一拮抗一種受體不能有效抑制子宮收縮。這也是β受體激動劑、鈣離子通道阻滯劑和前列腺素合成酶抑制劑不能有效抑制子宮收縮的主要原因之一?？s宮素還會刺激ＰＧＦ２α的生成和釋放，進而引起子宮平滑肌及子宮動脈收縮。阿托西班作為縮宮素與加壓素Ｖ１Ａ聯(lián)合受體拮抗劑，其化學結構和二者相似，且與受體有高度親和性，競爭性結合縮宮素和加壓素Ｖ１Ａ受體，從而阻斷縮宮素和加壓素的作用途徑，減少子宮收縮［１２］。

Ｎｉｋｏｌｅｔｔｏｓ等［５，１３］將大鼠分為妊娠組和非妊娠組，用等張肌肉傳感器記錄離體子宮肌層細胞收縮，證實予阿托西班后兩組子宮收縮的頻率及強度均降低。阿托西班作為加壓素Ｖ１Ａ受體拮抗劑，可通過擴張子宮動脈，減少由加壓素受體介導的血小板聚集作用，從而增加子宮內膜血液灌注［８］，更有利于胚胎著床。Ｋａｌｍａｎｔｉｓ等［１４］用３Ｄ多普勒超聲觀察子宮內膜形態(tài)及血流分布情況，將２６個進行胚胎移植的患者分為阿托西班組（ｎ＝１３）和非阿托西班組（ｎ＝１３），對患者行胚胎移植前和移植后３天超聲監(jiān) 測，觀察到阿托西班組子宮內膜形態(tài)和血流特征更有益于胚胎移植。阿托西班還可以影響子宮電活動，用子宮電監(jiān)視器（ＥＵＭ）對子宮電活動進行量化。早產(chǎn)子宮電活動ＥＵＭ指數(shù)較沒有早產(chǎn)子宮電活動明顯增強（Ｐ＝０．００１），持續(xù)予３３０ｍｉｎ靜脈滴注阿托西班后，ＥＵＭ指數(shù)下降，明顯減少子宮電活動（Ｐ＜０．００１），從而使子宮內環(huán)境更趨于平靜狀態(tài)［１５－１６］。Ｐｉｅｒｚｙｎｓｋｉ等［１７－１８］進行的兔胚胎生物實驗和人類精子活動生物實驗證實：應用５０倍的阿托西班治療劑量，不會影響兔胚胎細胞及兔囊胚孵化的百分比，且對人類精子也無毒性，所以阿托西班是一種較安全的胚胎期用藥。

３阿托西班在ＩＶＦ－ＥＴ中的應用

阿托西班ＩＶＦ－ＥＴ中的應用是從反復植入失?。ǎ遥桑疲┑牟±_始的。在對ＲＩＦ原因的分析中，子宮收縮因素顯然不會作為首要因素去加以考慮的，在排除了其他更常見因素后，有作者注意到了這個因素。世界上首次將阿托西班應用于胚胎移植過程的是Ｐｉｅｒｚｙｎｓｋｉ等［１９］人于２００７年完成的?；颊邽椋矗矚q婦女，不孕１５年，經(jīng)７次共移植１２枚優(yōu)質胚胎，包括８枚供卵胚胎，均未孕，屬ＲＩＦ的病例。于第８次ＩＶＦ－ＥＴ周期胚胎移植前１ｈ，用陰道超聲記錄子宮收縮活性，約１１次／４ｍｉｎ，靜脈滴注阿托西班１ｈ（１８ｍｇ／ｈ），移植前子宮收縮已降至７次／４ｍｉｎ，并觀察到子宮收縮的強度也有所下降。移植胚胎后繼續(xù)予阿托西班靜脈滴注２ｈ（６ｍｇ／ｈ），共予阿托西班３７．５ｍｇ。孕２９周成功分娩一男嬰和一女嬰。這一例獲得成功后，陸續(xù)有作者不斷擴大樣本、變化分組方法及用藥方法，對阿托西班用于ＲＩＦ病例進行臨床研究。Ｌａｎ［２０］等選擇７１個進行解凍胚胎移植的ＲＩＦ患者，根據(jù)移植前子宮收縮頻率將病人分為：１組≥１６次／４ｍｉｎ和２組＜１６次／４ｍｉｎ。給予阿托西班治療后，兩組子宮縮頻率均有明顯下降（Ｐ均＜０．０１），且使得ＲＩＦ患者的ＩＲ和ＣＰＲ分別達到１３．９％及４３．７％，得到明顯提高。Ｃｈｏｕ等［２１］擴大樣本且將患者分為用與不用及不同用藥方法組進行研究，１５０個進行胚胎移植的ＲＩ患者分為３組：１組（ｎ＝８０）不予處理；２組（ｎ＝４０）予單劑量阿托西班（６．７５ｍｇ／０．９ｍｌ，ｉｖ）；３組（ｎ＝３０）予阿托西班持續(xù)靜脈點滴３ｈ（１８ｍｇ／ｈ），移植后續(xù)予單劑量阿托西班（６．７５ｍｇ／０．９ｍｌ，ｉｖ）。結果為ＩＲ：２組（３０．２％）較１組（１１．８％）和３組（１５．９％）顯著增加（Ｐ＜０．０５）；ＣＰＲ：２組（３７．５％）較１組（１２．５％）和３組（２０％）無差異（Ｐ＞０．０５）；活產(chǎn)率：２組（３５％）較１組（１０％）和３組（１６．７％）顯著增加（Ｐ＜０．０５）。該研究表明，低劑量阿托西班可以提高ＲＩＦ患者的ＩＶＦ結局。張玥等［２２］繼續(xù)擴大樣本研究，回顧性分析２４０個冷凍周期移植（ＦＥＴ）的ＲＩＦ病人，分為試驗組（ｎ＝１２０）和對照組（ｎ＝１２０）。試驗組于移植前１ｈ予３７．５ｍｇ阿托西班靜脈滴注，１ｈ勻速滴完。結果顯示兩組ＩＲ（試驗組比對照組，２７．０％比１６．４％）和ＣＰＲ（試驗組比對照組，５０．８％比２９．２％）比較，差異有統(tǒng)計學意義（Ｐ＜０．０５）。試驗組與對照組流產(chǎn)率、異位妊娠率及多胎率比較差異無統(tǒng)計學意義（Ｐ＞０．０５）。試驗組活產(chǎn)率為４１．７％（５０／１２０），對照組為２０．８％（２５／１２０），兩組差異有統(tǒng)計學意義（Ｐ＜０．０５）。進一步證實阿托西班對提高臨床活產(chǎn)率有意義。

鑒于ＩＶＦ新鮮周期超生理濃度的雌二醇水平可能會加重子宮收縮性特別是在取卵后第３天或者第２天移植的患者，有作者對此進行了研究。Ｍｏｒａｌｏｇｌｕ等［２３］將１８０個首次行ＩＶＦ－ＥＴ、于Ｄ３進行新鮮周期移植的患者，隨機分為試驗組（ｎ＝９０）和對照組（ｎ＝９０）進行安慰劑對照實驗。試驗組于胚胎移植前１ｈ予３７．５ｍｇ阿托西班靜脈滴注，持續(xù)３ｈ；對照組予等量安慰劑，滴注時間相同。結果為ＩＲ（試驗組比對照組，２０．４％比１２．６％，Ｐ＝０．０１）和ＣＰＲ（試驗組比對照組，４６．７％比２８．９％，Ｐ＝０．０１）在給予阿托西班組中均有明顯提高。流產(chǎn)率有所降低（試驗組比對照組，１６．７％比２４．４％，Ｐ＝０．０１），且沒有發(fā)現(xiàn)阿托西班的副作用及產(chǎn)前超聲檢查胎兒畸形的情況發(fā)生。

也有作者對阿托西班用于ＦＥＴ進行研究。ＦＥＴ一般不存在超生理劑量雌激素對子宮收縮影響的問題。宋學茹等［２４］將１２０個進行ＦＥＴ的患者隨機分為試驗組（ｎ＝６０）和對照組（ｎ＝６０），進行對照試驗。試驗組于移植前３０ｍｉｎ予３７．５ｍｇ阿托西班靜脈滴注，持續(xù)２ｈ；對照組不予處理。結果顯示予阿托西班組ＩＲ和ＣＰＲ均明顯提高。早期流產(chǎn)率兩組差異無統(tǒng)計學意義，即阿托西班的應用沒有增加早期流產(chǎn)率。

還有其它醫(yī)學中心對阿托西班ＩＶＦ－ＥＴ中的臨床價值進行研究，認為阿托西班的應用可以改善ＩＶＦ－ＥＴ的治療結局［１１，２５－２７］。但Ｎｇ等［２８］選取廣州、香港、胡志明市的８００個ＩＶＦ患者進行的多中心隨機雙盲研究中，將患者根據(jù)計算機生成的隨機名單分為試驗組（ｎ＝４００）和對照組（ｎ＝４００）。試驗組胚胎移植前３０ｍｉｎ予阿托西班（６．７５ｍｇ／０．９ｍｌ，ｉｖ），并持續(xù)靜脈點滴１ｈ（１８ｍｇ／ｈ）＋２ｈ（６ｍｇ／ｈ）；對照組予等量生理鹽水。結果顯示兩組活產(chǎn)率（試驗組比對照組，３９．８％比３８．０％）無統(tǒng)計學差異（Ｐ＝０．６１２），且兩組ＩＲ、ＣＰＲ、持續(xù)妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率及異位妊娠率均無統(tǒng)計學差異。該研究中的３個中心得出結論相似，認為阿托西班不能有效提高ＩＶＦ治療結局。

４ＩＶＦ－ＥＴ中阿托西班的應用前景

初步的動物及少量臨床實驗表明阿托西班在ＩＶＦ－ＥＴ中對支持胚胎著床有效，也有中心認為其不能改善ＩＶＦ治療結局，因阿托西班價格昂貴，只有明確阿托西班在ＩＶＦ－ＥＴ中的應用價值，才能成為病人的選擇用藥，因此還需要開展多中心、大樣本隨機對照試驗以檢驗阿托西班的臨床效果，尤其是在新鮮周期中的應用價值。阿托西班若能有效減輕ＣＯＨ患者取卵后的子宮收縮，使Ｄ２、Ｄ３子宮能趨于近乎靜止狀態(tài)以提高ＩＶＦ－ＥＴ的治療結局，會降低患者的治療費用及更加滿足患者的心理預期。目前臨床上各中心移植過程中應用阿托西班的劑量及時間并無統(tǒng)一標準，且在胚胎著床（胚胎移植后１～３ｄ發(fā)生）后是否應該繼續(xù)使用尚存在爭議，因此，研究人員應開展梯度劑量及時間的大樣本、前瞻性隨機安慰劑對照試驗，以明確能達到最佳治療效果的阿托西班的使用方式。

阿托西班的血漿半衰期較短及治療時間有限，能夠減少胚胎的藥物暴露時間，有效降低其副作用，因此會受到歡迎。阿托西班安全性在進入早產(chǎn)治療許可前已進行了廣泛研究［５］，但在胚胎著床這一新適應證中，其是否存在潛在的胚胎毒性及對其他系統(tǒng)的副作用仍需進一步臨床觀察和研究，應針對阿托西班的妊娠結局進行密切隨訪，追蹤新生兒活產(chǎn)率、畸形率及其他系統(tǒng)疾病患病率，開展大樣本隨機安慰劑對照試驗，以明確阿托西班在ＩＶＦ－ＥＴ中的臨床應用價值。

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責 任 編 輯 ：王 麗 娜

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